Aktivni sastojci: lizinopril, hidroklorotiazid
ZESTORETIC 20 mg + 12,5 mg tablete
Zašto se koristi Zestoretic? Čemu služi?
FARMAKOTERAPEUTSKA KATEGORIJA
ACE inhibitor (inhibitor enzima angiotenzin konvertirajućeg enzima) i diuretik, u kombinaciji.
TERAPIJSKE INDICIJE
Zestoretic je indiciran za liječenje esencijalne hipertenzije u bolesnika za koje je prikladna kombinirana terapija.
Kontraindikacije Kada se Zestoretic ne smije koristiti
Preosjetljivost na lizinopril, bilo koju pomoćnu tvar ili druge inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE
Preosjetljivost na hidroklorotiazid i druge lijekove izvedene iz sulfonamida.
Anurija.
Povijest angioedema u vezi s prethodnim liječenjem inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima
Nasljedni ili idiopatski angioedem.
Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti Posebna upozorenja).
Teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina <30 ml / min).
Teško oštećenje jetre.
Istodobna primjena lijeka Zestoretic s proizvodima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika s dijabetesom mellitusom ili bubrežnim oštećenjem (GFR <60 ml / min / 1,73 m2)
Mjere opreza pri uporabi Što morate znati prije nego počnete uzimati Zestoretic
Prije početka terapije obavijestite svog liječnika ako:
- imate stenozu aortne ili mitralne valvule / hipertrofičnu kardiomiopatiju ili stenozu bubrežne arterije;
- imate probleme poput proljeva ili povraćanja, gihta, problema s jetrom ili bubrezima, ako ste na dijalizi ili transplantaciji bubrega ili na dijeti s malo soli ili uzimate desenzibilizirajuće tretmane za neku alergiju, na primjer za ubod insekata;
- ste imali alergijske reakcije vjerojatno s oticanjem ruku, stopala ili gležnjeva, lica, usana, jezika i / ili grla s otežanim disanjem. Obavijestite svog liječnika ako se iz bilo kojeg razloga slična reakcija dogodila članu obitelji.
- potrebno je liječenje odvajanjem krvi (afereza)
- uzimate neki od sljedećih lijekova koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:
- antagonist receptora 'angiotenzina II' (AIIRA) (također poznat kao sartani, npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), osobito ako imate bubrežne probleme povezane s dijabetesom.
- aliskiren.
Vaš liječnik može redovito provjeravati funkciju bubrega, krvni tlak i količinu elektrolita (poput kalija) u krvi. Pogledajte i ono što se navodi pod naslovom "Kontraindikacije".
Također obavijestite svog liječnika ako imate hipotenziju (nizak krvni tlak koji se može manifestirati kao osjećaj slabosti ili omaglice).
Etnička pripadnost
Inhibitori konvertirajućih enzima (ACE inhibitori) uzrokuju angioedem češće kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa. Kao i kod drugih inhibitora ACE, lizinopril može biti manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka u pacijenata crne rase. do veće prevalencije niskih koncentracija renina u populaciji crnaca s hipertenzijom.
Litij
Kombinacija ACE inhibitora i litija i lizinoprila općenito se ne preporučuje (vidjeti Interakcije).
Neravnoteža elektrolita
Kao i kod svakog pacijenta na terapiji diureticima, potrebno je povremeno određivati serumske elektrolite u odgovarajućim intervalima.
Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu uzrokovati neravnotežu tekućine i elektrolita (hipokalijemija, hiponatrijemija i hipokloremična alkaloza). Indikatorski znakovi neravnoteže vode ili elektrolita su suha usta, žeđ, slabost, letargija, pospanost, grčevi ili bol u mišićima, umor mišića, hipotenzija, oligurija , tahikardija i gastrointestinalni poremećaji poput mučnine i povraćanja.
Razrijedna hiponatrijemija može se pojaviti kod edematoznih pacijenata po vrućem vremenu. Nedostatak klorida obično je blag i ne zahtijeva liječenje. Pokazalo se da tiazidi povećavaju izlučivanje magnezija urinom, što može dovesti do hipomagnezijemije.
Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcija urinom i uzrokovati blago i povremeno povećanje kalcija.Označena hiperkalcemija može otkriti asimptomatski hiperparatireoidizam. Terapija tiazidima mora se prekinuti prije nego što se provedu testovi funkcije paratiroidne žlijezde.
Hiperkalijemija
Kod nekih pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući lizinopril, primijećeno je povišenje kalija u serumu. Pacijenti u riziku od razvoja hiperkalijemije su oni s bubrežnom insuficijencijom, dijabetesom melitusom ili oni koji se istodobno liječe diureticima koji štede kalij, nadomjescima kalija ili nadomjescima soli koji sadrže kalij, ili oni pacijenti koji uzimaju druge lijekove s povećanjem razine kalija u serumu (npr. heparin). Ako se istodobna primjena gore navedenih lijekova smatra potrebnom, preporuča se redovito praćenje razine kalija u serumu (vidjeti Interakcije).
Pacijenti s dijabetesom
U bolesnika s dijabetesom koji se liječe oralnim antidijabeticima ili inzulinom, potrebno je pomno pratiti kontrolu glikemije tijekom prvog mjeseca liječenja ACE inhibitorom (vidjeti Interakcije).
Neutropenija i agranulocitoza
U bolesnika koji su primali ACE inhibitore zabilježene su neutropenija / agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom i u nedostatku drugih komplicirajućih čimbenika, neutropenija se rijetko javlja. Neutropenija i agranulocitoza nestaju nakon prestanka liječenja ACE inhibitorima.
Lizinopril treba davati s izuzetnim oprezom bolesnicima s kolagenskom bolešću, onima na imunosupresivnoj terapiji, alopurinolom ili prokainamidom ili koji imaju kombinaciju ovih komplicirajućih čimbenika, osobito u prethodnom oštećenju bubrega. Neki od tih pacijenata razvili su teške infekcije, koje u nekoliko slučajeva nisu reagirale na intenzivnu terapiju antibioticima. Ako se ti bolesnici liječe lizinoprilom, preporučuje se povremeno praćenje broja bijelih krvnih stanica i pacijente treba uputiti da prijave svaku epizodu infekcije.
Kašalj
Tijekom primjene ACE inhibitora zabilježen je kašalj, koji je karakteristično neproduktivan, trajan i nestaje po prestanku terapije.
U diferencijalnoj dijagnozi kašlja treba uzeti u obzir kašalj izazvan ACE inhibitorima.
Početna doza može uzrokovati pad krvnog tlaka veći od onog koji se kasnije javlja tijekom nastavka liječenja. Može se pojaviti osjećaj slabosti ili vrtoglavice; u tim slučajevima može biti korisno leći. Ako simptomi potraju, obratite se svom liječniku.
Interakcije Koji lijekovi ili hrana mogu promijeniti učinak lijeka Zestoretic
Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzimali neke druge lijekove, čak i one bez recepta.
Prije početka terapije, obavijestite svog liječnika ako:
- uzimate druge lijekove, osobito diuretike (uključujući štedi kalij), druge antihipertenzivne lijekove (za liječenje visokog krvnog tlaka), uključujući one koji sadrže aliskiren, koji ako se istodobno primjenjuju mogu pojačati antihipertenzivni učinak, indometacin (ili drugi lijekovi za liječenje) artritisa ili bolova u mišićima), litij (za određene psihijatrijske tegobe), injekcijsko zlato (za liječenje reumatoidnog artritisa), NSAID (nesteroidni protuupalni lijekovi) koji, kada se primjenjuju istodobno s ACE inhibitorima, mogu smanjiti antihipertenzivni učinak i bolesnici s oštećenom bubrežnom funkcijom mogu dovesti do "daljnjeg smanjenja bubrežne funkcije; alopurinol, citostatik, imunosupresivna sredstva i prokainamid koji, kada se daju zajedno s ACE inhibitorima, mogu povećati rizik od leukopenije;
- imate dijabetes jer tiazidni diuretici mogu uzrokovati potrebu za prilagodbom doze antidijabetičkih lijekova, uključujući inzulin;
- uzimate lijekove za krvni tlak koji sadrže aliskiren i imate dijabetes melitus;
- uzimate dodatke kalija ili nadomjeske soli koji sadrže kalij;
- uzimate lijekove za krvni tlak koji sadrže aliskiren i imate problema s bubrezima;
- uzimate lijekove koji izazivaju torsades de pointes (neki antiaritmici, neki antipsihotici),
- uzimate nitroglicerin i druge nitrate ili druge vazodilatatore;
- uzimate relaksante mišića (na primjer, tubokurarin klorid)
- uzimate triciklične antidepresive, antipsihotike i anestetike,
- uzimaju simpatomimetike;
- uzimate amfotericin B (parenteralno), karbenoksolon ili stimulativne laksative;
- uzimate soli kalcija;
- uzimaju srčane glikozide;
- uzimate kolestiramin i kolestipol;
- uzimate trimetoprim;
- uzimate sotalol;
- uzimate ciklosporin.
Kada se daju zajedno, sljedeći lijekovi mogu stupiti u interakciju s tiazidnim diureticima: Alkohol - Barbiturati - Narkotici: Može doći do pojačavanja pada tlaka u stojećem položaju.
Kortikosteroidi, ACTH: pojačano iscrpljivanje elektrolita, osobito hipokalijemija.
Presorski amini (npr. Adrenalin): moguć je smanjeni odgovor na presorske amine, ali ne takav da isključuje njihovu upotrebu.
Vaš će liječnik možda morati promijeniti dozu i / ili poduzeti druge mjere opreza:
- Ako uzimate antagonist receptora angiotenzina II (AIIRA) ili aliskiren (pogledajte također informacije pod Kontraindikacije i "Mjere opreza pri uporabi").
Upozorenja Važno je znati da:
U slučaju hospitalizacije, obavijestite medicinsko osoblje, a posebno anesteziologa, u slučaju operacije, o trenutnom liječenju Zestoreticom. Također se savjetuje da obavijestite svog stomatologa ako se primjenjuje zubni anestetik.
Sigurnost i djelotvornost lijeka Zestoretic kod djece nisu utvrđene, stoga se lijek ne smije davati djeci.
Lijek je samo za osobnu uporabu i niko ga ne smije uzimati.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Prije uzimanja bilo kojeg lijeka pitajte svog liječnika ili ljekarnika za savjet.
Obavijestite svog liječnika ako ste trudni ili želite zatrudnjeti, dojite ili želite dojiti.
Trudnoća
ACE inhibitori:
Primjena ACE inhibitora ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Uporaba ACE inhibitora je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti Kontraindikacije).
Liječenje ACE inhibitorima ne smije se započinjati tijekom trudnoće.
Epidemiološki dokazi o riziku od teratogenosti nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu bili konačni; međutim, ne može se isključiti mali porast rizika, osobito za kardiovaskularni i središnji živčani sustav. Ako se lizinopril koristi tijekom prvog tromjesečja trudnoće, bolesnice treba obavijestiti o potencijalnim rizicima za fetus.
Za pacijentice koje planiraju trudnoću potrebno je odmah obavijestiti liječnika jer se trebaju koristiti alternativni antihipertenzivni tretmani s dokazanim sigurnosnim profilom za primjenu u trudnoći, osim ako se kontinuirana terapija lijekom ne smatra bitnom ACE inhibitor.
Kada se utvrdi trudnoća, liječnika treba odmah obavijestiti jer se liječenje ACE inhibitorima mora odmah prekinuti i, ako je potrebno, započeti alternativna terapija. Ako se izlaganje ACE inhibitoru dogodilo od drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučna provjera bubrežne funkcije i lubanje. Novorođenčad čije su majke primale ACE inhibitore potrebno je pomno pratiti zbog hipotenzije, oligurije i hiperkalijemije (vidjeti Kontraindikacije).
Hidroklorotiazid:
Postoji ograničeno iskustvo s hidroklorotiazidom tijekom trudnoće, osobito tijekom prvog tromjesečja. Studije na životinjama nisu dovoljne.
Hidroklorotiazid prolazi kroz posteljicu. Na temelju mehanizma djelovanja, upotreba hidroklorotiazida tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće može ugroziti fetalnu placentnu perfuziju te može uzrokovati fetalne i neonatalne učinke poput žutice, poremećaja u ravnoteži elektrolita i trombocitopenije.
Hidroklorotiazid se ne smije koristiti za liječenje gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenja volumena plazme i hipoperfuzije posteljice bez povoljnog učinka na tijek bolesti.
Hidroklorotiazid se ne smije koristiti za liječenje esencijalne hipertenzije u trudnica, osim u rijetkim situacijama u kojima se ne može koristiti drugo liječenje.
Vrijeme za hranjenje
ACE inhibitori:
Budući da nema dostupnih podataka o uporabi lizinoprila / hidroklorotiazida tijekom laktacije, lizinopril / hidroklorotiazid se ne preporučuje, a preferiraju se alternativni tretmani s dokazanim sigurnosnim profilom za uporabu tijekom dojenja, osobito ako dojite novorođenčad ili nedonoščad.
Hidroklorotiazid:
Hidroklorotiazid se u malim količinama izlučuje u majčino mlijeko. Visoke doze tiazidnih diuretika uzrokuju intenzivnu diurezu koja može inhibirati proizvodnju mlijeka. Ne preporučuje se uporaba lijeka Zestoretic tijekom dojenja. Ako se Zestoretic uzima tijekom dojenja, doze treba držati što je moguće nižim. Zbog mogućih ozbiljnih reakcija uzrokovanih hidroklorotiazidom u dojenčadi, mora se donijeti odluka je li prikladnije prekinuti dojenje ili Zestoretic uzimajući u obzir važnost lijeka za majku.
Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Kao i drugi antihipertenzivi, kombinacija lizinoprila / hidroklorotiazida može imati blagi do umjereni učinak na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. "Povezanost se uzima s alkoholom, ali ti su učinci povezani s osjetljivošću pojedinog ispitanika.
Prilikom upravljanja vozilima ili strojevima treba uzeti u obzir da se može pojaviti vrtoglavica ili umor.
Međutim, poželjno je ne provoditi ove aktivnosti koje zahtijevaju posebnu pozornost sve dok se ne zna na koji se način lijek podnosi.
Za one koji se bave sportskim aktivnostima Korištenje lijeka bez terapijske potrebe predstavlja doping i u svakom slučaju može odrediti pozitivne antidoping testove.
Doza, način i vrijeme primjene Kako se koristi Zestoretic: Doziranje
Morate slijediti upute svog liječnika o tome kako i koliko često uzimate tablete.
Uzmite tablete s malo vode, otprilike u isto vrijeme, najbolje rano ujutro.
Poboljšanje zdravlja ne bi trebalo dovesti do prekida liječenja, osim ako to ne zatraži liječnik
Esencijalna hipertenzija
Uobičajena doza je jedna tableta koja se daje jednom dnevno. Općenito, ako se željeni terapijski učinak ne postigne unutar 2-4 tjedna, doza se može povećati na 2 tablete primijenjene u jednoj dnevnoj dozi.
Doziranje kod bubrežne insuficijencije
Tiazidi mogu biti neprikladni diuretici za uporabu u bolesnika s bubrežnim oštećenjem i nedjelotvorni su pri klirensu kreatinina od 30 ml / min ili manje (tj. U prisutnosti umjerenog ili teškog oštećenja bubrega). Zestoretic se ne smije koristiti kao terapija. u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom.
U bolesnika s klirensom kreatinina> 30 i <80 ml / min Zestoretic se smije koristiti samo nakon titracije pojedinih komponenti.
Kada se koristi sam, preporučena početna doza lizinoprila kod blage bubrežne insuficijencije je 5-10 mg.
Prethodna terapija diureticima
Simptomatska hipotenzija može se pojaviti nakon početne doze Zestoretika; to će se vjerojatnije dogoditi u pacijenata s hipovolemijom i / ili s nedostatkom natrija kao rezultat prethodne terapije diureticima. Diuretičku terapiju treba prekinuti 2-3 dana prije početka terapije Zestoreticom. Ako to nije moguće, liječenje treba započeti samo lizinoprilom u dozi od 5 mg.
Djeca
Sigurnost i djelotvornost lijeka Zestoretic kod djece nisu utvrđene.
Primjena u starijih osoba
Učinkovitost i podnošljivost proizvoda u starijih osoba ne razlikuju se od onih u odraslih osoba, pa stoga nisu potrebne prilagodbe doze.
Predoziranje Što učiniti ako ste uzeli previše lijeka Zestoretic
U slučaju slučajnog gutanja / unosa prekomjerne doze Zestoretika, odmah se obratite svom liječniku ili najbližoj bolnici
Što učiniti ako ste zaboravili uzeti jednu ili više doza
U slučaju da se zbog zaborava izostavi unos doze, terapija se mora nastaviti prema predviđenoj učestalosti bez uzimanja dodatne doze.
Nuspojave Koje su nuspojave Zestoretika
Kao i svi drugi lijekovi, i ovaj lijek može izazvati nuspojave, iako se one neće pojaviti kod svih.
Zestoretic se općenito dobro podnosi.
U kliničkim studijama, nuspojave su bile općenito blage i prolazne prirode; u većini slučajeva nije bilo potrebno prekinuti terapiju. Neželjeni učinci koji su uočeni bili su ograničeni na one koji su prethodno prijavljeni s lizinoprilom ili hidroklorotiazidom.
Najčešće prijavljeni nuspojave (NUS) su omaglica, koja je općenito reagirala na smanjenje doze te je rijetko bio potreban prekid terapije, glavobolja, kašalj i hipotenzija, uključujući ortostatsku hipotenziju koja se može pojaviti u 1-10 % % liječenih pacijenata.
Još rjeđe su bili: proljev, mučnina, povraćanje, suha usta, osip, giht, lupanje srca, nelagoda u prsima, grčevi i slabost mišića, parestezija, astenija, impotencija, akutno zatajenje bubrega i sinkopa
Tijekom liječenja lizinoprilom / hidroklorotiazidom zabilježene su i prijavljene sljedeće nuspojave sa sljedećom učestalošću: vrlo česte (> 10%), česte (> 1%, 0,1%, 0,01%,
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Rijetko: anemija.
Vrlo rijetko: depresija koštane srži, trombocitopenija, leukopenija, agranulocitoza, hemolitička anemija.
Endokrine patologije
Rijetko: neodgovarajuće lučenje antidiuretskog hormona.
Poremećaji metabolizma i prehrane
Manje često: giht.
Rijetko: hiperglikemija, hipokalijemija, hiperurikemija, hiperkalijemija.
Poremećaji živčanog sustava i psihijatrijski poremećaji
Često: omaglica, glavobolja, parestezija.
Rijetko: olfaktorne smetnje.
Manje često: simptomi depresije.
Patologije srca i krvnih žila
Često: ortostatski učinci (uključujući hipotenziju), sinkopa.
Manje često: lupanje srca.
Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma
Često: kašalj.
Gastrointestinalni poremećaji
Često: proljev, mučnina, povraćanje.
Manje često: suha usta.
Rijetko: pankreatitis.
Vrlo rijetko: crijevni angioedem.
Hepatobiliarni poremećaji
Vrlo rijetko: i hepatocelularni i holestatski hepatitis, žutica, zatajenje jetre. Vrlo rijetko je zabilježeno da su slučajevi hepatitisa kod nekih pacijenata prešli u zatajenje jetre. Pacijenti koji primaju Zestoretic kod kojih se javi žutica ili izrazito povišenje jetrenih enzima trebaju prekinuti liječenje Zestoreticom i podvrgnuti se odgovarajućem liječničkom nadzoru.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: osip na koži.
Manje često: preosjetljivost / angioneurotski edem: angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i / ili grkljana (vidjeti dio "Mjere opreza pri uporabi").
Vrlo rijetko: kožni pseudolimfom. Prijavljeni su složeni simptomi koji mogu uključivati jedno ili više od sljedećeg: groznica, vaskulitis, mijalgija, artralgija / artritis, pozitivnost antinuklearnih antitijela (ANA), povećana brzina sedimentacije eritrocita (ESR), eozinofilija i leukocitoza, osip, fotoosjetljivost i druge dermatološke bolesti manifestacije.
Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva
Često: grčevi u mišićima.
Rijetko: slabost mišića.
Bolesti reproduktivnog sustava i dojke
Često: impotencija.
Opći poremećaji i stanja na mjestu primjene
Često: umor, astenija.
Manje često: stezanje u prsima.
Laboratorijski testovi
Često: povišena urea u krvi, povišen serumski kreatinin, povišeni jetreni enzimi, snižen hemoglobin
Manje često: smanjenje hematokrita.
Rijetko: povećanje bilirubina u serumu.
Ostale nuspojave koje su zabilježene kod pojedinih komponenti i koje mogu biti potencijalne nuspojave Zestoretica su:
Hidroklorotiazid (nepoznate učestalosti):
Ostale nuspojave: purpura, osip.
U vrlo rijetkim slučajevima može se pojaviti Stevens-Johnsonov sindrom.
U izoliranim slučajevima: hiperkalcemija, pri čemu potonji postavljaju dijagnostičke testove kako bi ukazali na mogući hiperparatireoidizam. Moguće su srčane aritmije, akutna miopija i akutni glaukom zatvorenog kuta.
Mogući su prolazni poremećaji vida, jaka bol u oku praćena crvenilom. Pacijenti s akutnom boli i crvenim očima trebaju odmah potražiti liječničku pomoć; ako se ne liječi ovo stanje može uzrokovati trajni gubitak vida
Lizinopril
* Vrlo rijetko je zabilježeno da je kod nekih bolesnika nepoželjni razvoj hepatitisa napredovao do zatajenja jetre.Pacijenti koji primaju lizinopril / hidroklorotiazid i koji razviju žuticu ili izrazito povišenje jetrenih enzima trebaju prestati s primjenom lizinoprila / hidroklorotiazida i proći odgovarajuću medicinsku terapiju.
** Prijavljen je kompleks simptoma koji može uključivati jedno ili više od sljedećeg: groznica, vaskulitis, mijalgija, artralgija / artritis, pozitivnost antinuklearnih protutijela (ANA), visoka stopa sedimentacije crvenih krvnih stanica (ESR), eozinofilija i leukocitoza, osip , fotoosjetljivost ili druge dermatološke manifestacije.
Kao i kod drugih ACE inhibitora, zabilježene su vizualne i / ili slušne halucinacije.
Poštivanje uputa sadržanih u uputama za uporabu smanjuje rizik od neželjenih učinaka.
Prijavljivanje nuspojava
Ako dobijete bilo koju nuspojavu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.Ovo uključuje sve moguće nuspojave koje nisu navedene u ovoj uputi. Neželjeni učinci mogu se prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava prijavljivanja na adresi: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Prijavljivanjem nuspojava možete pomoći u pružanju više informacija o sigurnosti ovog lijeka.
Istek i zadržavanje
Istek: vidjeti datum isteka otisnut na pakiranju.
Navedeni rok valjanosti namijenjen je proizvodu u netaknutom pakiranju, pravilno skladišten.
Upozorenje: nemojte koristiti lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji.
Posebne mjere opreza pri skladištenju
Tablete treba čuvati u pakiranju kako bi bile zaštićene od svjetlosti.
Lijekovi se ne smiju odlagati u otpadne vode ili u kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. To će pomoći u zaštiti okoliša.
Čuvajte ovaj lijek izvan dohvata i pogleda djece.
SASTAV
Svaka tableta sadrži: aktivne sastojke: 21,8 mg lizinopril dihidrata (ekvivalentno 20 mg bezvodnog lizinoprila), 12,5 mg hidroklorotiazida.
Pomoćne tvari: manitol, dvobazni kalcijev fosfat dihidrat, kukuruzni škrob, preželatinizirani škrob, magnezijev stearat.
FARMACEUTSKI OBLIK I SADRŽAJ
Tablete.
Pakiranje od 14 tableta.
Pakiranje od 28 tableta.
Pakiranje od 42 tablete.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
Upute o izvoru: AIFA (Talijanska agencija za lijekove). Sadržaj objavljen u siječnju 2016. Prisutne informacije možda nisu ažurne.
Da biste imali pristup najnovijoj verziji, preporučljivo je pristupiti web stranici AIFA-e (Talijanska agencija za lijekove). Odricanje od odgovornosti i korisne informacije.
01.0 NAZIV LIJEKA
ZESTORETIC 20 MG + 12,5 MG TABLETE
02.0 KVALITATIVNI I KOLIČINSKI SASTAV
Svaka tableta sadrži:
aktivni sastojci: lizinopril dihidrat 21,8 mg (ekvivalent 20 mg bezvodnog lizinoprila) + 12,5 mg hidroklorotiazida.
Za potpuni popis pomoćnih tvari pogledajte odjeljak 6.1.
03.0 FARMACEUTSKI OBLIK
Tablete.
04.0 KLINIČKI PODACI
04.1 Terapeutske indikacije
Zestoretic je indiciran za liječenje primarne arterijske hipertenzije u bolesnika za koje je prikladna kombinirana terapija.
04.2 Doziranje i način primjene
Primarna arterijska hipertenzija
Uobičajena doza je jedna tableta koja se daje jednom dnevno. Kao i drugi lijekovi koji se daju jednom dnevno, Zestoretic treba uzimati približno u isto vrijeme.
Općenito, ako se željeni terapijski učinak ne postigne unutar 2-4 tjedna, doza se može povećati na 2 tablete primijenjene u jednoj dnevnoj dozi.
Doziranje kod bubrežne insuficijencije
Tiazidi mogu biti neprikladni diuretici za uporabu u bolesnika s bubrežnim oštećenjem i nedjelotvorni su pri klirensu kreatinina od 30 ml / min ili manje (tj. U prisutnosti umjerenog ili teškog oštećenja bubrega). Zestoretic se ne smije koristiti kao terapija. u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom.
U bolesnika s klirensom kreatinina> 30 i titracijom pojedinih komponenti.
Kada se koristi sam, preporučena početna doza lizinoprila kod blage bubrežne insuficijencije je 5-10 mg.
Prethodna terapija diureticima
Simptomatska hipotenzija može se pojaviti nakon početne doze Zestoretika; to će se vjerojatnije dogoditi u pacijenata s hipovolemijom i / ili s nedostatkom natrija kao rezultat prethodne terapije diureticima. Diuretičku terapiju treba prekinuti 2-3 dana prije početka terapije Zestoreticom. Ako to nije moguće, liječenje treba započeti samo lizinoprilom, u dozi od 5 mg.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Zestoretic kod djece nisu utvrđene.
Primjena u starijih osoba
U kliničkim studijama, učinkovitost i podnošljivost lizinoprila i hidroklorotiazida primijenjeni zajedno bili su slični i u starijih i u mlađih hipertenzivnih bolesnika.
Lizinopril, u rasponu dnevnih doza od 20-80 mg, bio je jednako učinkovit u starijih (65 godina ili starijih) i hipertenzivnih pacijenata koji nisu stariji. U starijih pacijenata s hipertenzijom, monoterapija lizinoprilom bila je jednako učinkovita u smanjenju dijastoličkog krvnog tlaka kao i hidroklorotiazid ili atenolol.
U kliničkim studijama dob nije utjecala na podnošljivost lizinoprila.
04.3 Kontraindikacije
Zestoretic je kontraindiciran
• u pacijenata preosjetljivih na lizinopril, na bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na druge inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE).
• u pacijenata preosjetljivih na hidroklorotiazid ili druge lijekove izvedene iz sulfonamida.
• u bolesnika s anurijom.
• u bolesnika s anamnezom angioedema povezanim s prethodnim liječenjem inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima.
• u bolesnika s nasljednim ili idiopatskim angioedemom.
• u drugom i trećem tromjesečju trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. I 4.6).
• u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina
• u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.
• istodobna primjena lijeka Zestoretic s proizvodima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika s dijabetesom mellitusom ili bubrežnim oštećenjem (GFR 2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).
04.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Simptomatska hipotenzija
Simptomatska hipotenzija rijetko se opažala u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom, ali je vjerojatnije da će se pojaviti u bolesnika koji je doživio smanjeni volumen krvi ili hipomagnezijemiju zbog prethodne terapije diureticima, ograničenja unosa soli u prehrani, dijalize, proljeva ili povraćanja ili s teškim renin- ovisna hipertenzija (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). U takvih bolesnika potrebno je redovito provjeravati elektrolite u serumu u odgovarajućim intervalima.
U bolesnika s povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije potrebno je pažljivo pratiti početak terapije i prilagodbu doze.
Posebno treba razmotriti bolesnike sa srčanim oboljenjima ili ishemijskom cerebropatijom, jer prekomjerni pad krvnog tlaka može uzrokovati infarkt miokarda ili cerebrovaskularni događaj.
Ako se pojavi hipotenzija, pacijenta treba staviti u ležeći položaj i, ako je potrebno, intravenozno uliti fiziološku otopinu. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za daljnje doze lijeka. Vraćanjem učinkovitog volumena krvi i arterijskog tlaka, terapija se može ponovno uspostaviti u smanjenoj dozi; u protivnom je moguće pojedinačno koristiti jednog ili drugog člana udruge.
U nekih bolesnika sa zatajenjem srca i normalnim ili niskim krvnim tlakom, s lizinoprilom se može dogoditi daljnje snižavanje krvnog tlaka. Ovaj učinak je očekivan i obično ne predstavlja razlog za prekid liječenja. Ako hipotenzija postane simptomatična, možda će biti potrebno smanjenje doze ili prekid liječenja Zestoreticom.
Stenoza aortne ili mitralne valvule / hipertrofična kardiomiopatija
Kao i s drugim ACE inhibitorima, Zestoretic treba oprezno primjenjivati u bolesnika sa stenozom mitralne valvule i opstrukcijom odljeva lijeve klijetke, poput stenoze aorte ili hipertrofične kardiomiopatije.
Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS -a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, receptora angiotenzina II stoga se ne preporučuju antagonisti ili aliskiren (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Ako se terapija dvostrukim blokom smatra apsolutno nužnom, to bi trebalo biti učinjeno samo pod nadzorom stručnjaka te uz pomno i često praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.
ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II ne smiju se koristiti istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
Operacija / anestezija
U pacijenata koji su podvrgnuti velikoj operaciji ili tijekom anestezije sa sredstvima koja izazivaju hipotenziju, lizinopril može blokirati stvaranje angiotenzina II sekundarno kompenzacijskom otpuštanju renina. Ako se pojavi hipotenzija koja se može pripisati ovom mehanizmu, to se može ispraviti povećanjem volumena.
Oštećena funkcija bubrega
Tiazidi možda nisu odgovarajući diuretici u liječenju pacijenata s bubrežnim oštećenjem i nedjelotvorni su pri klirensu kreatinina od 30 ml / min ili manje (tj. U prisutnosti umjerenog ili teškog oštećenja bubrega).
Zestoretic se ne smije davati bolesnicima s bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina ≤ 80 ml / min) sve dok titracija pojedinačnih komponenti najprije ne pokaže potrebu za dozama prisutnim u kombiniranoj tableti.
U bolesnika sa zatajenjem srca, hipotenzija nakon početka terapije ACE inhibitorima može dovesti do daljnjeg oštećenja bubrežne funkcije. U ovoj je situaciji prijavljeno akutno zatajenje bubrega, obično reverzibilno.
U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili monorenskom stenozom bubrežne arterije uočeno je povećanje dušika uree u krvi i kreatinina koji je obično reverzibilan nakon liječenja inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE). Prekid terapije. To je osobito istinito u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom . Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, postoji povećan rizik od teške hipotenzije i bubrežne insuficijencije. U tih bolesnika liječenje treba započeti pod strogim liječničkim nadzorom u malim dozama i nakon odgovarajuće titracije doze. Budući da liječenje diureticima može pridonijeti navedenom, bubrežnu funkciju potrebno je pratiti tijekom prvih tjedana terapije Zestoreticom.
Neki hipertenzivni bolesnici bez vidljive vaskularne bubrežne bolesti razvili su obično blago i prolazno povećanje dušika uree u krvi i kreatinina u krvi kada se lizinopril primjenjivao istodobno s diuretikom.
Vjerojatnije je da će se to dogoditi u bolesnika s već postojećim oštećenjem bubrega. Možda će biti potrebno smanjiti dozu i / ili prekinuti primjenu diuretika i / ili lizinoprila.
U bolesnika s teškim zatajenjem srca čija bubrežna funkcija može ovisiti o sustavu renin-angiotenzin-aldosteron, liječenje ACE inhibitorima može biti povezano s oligurijom i / ili progresivnom azotemijom te, rijetko, s akutnim zatajenjem bubrega i / ili smrću. U tih bolesnika liječenje ACE inhibitorima treba uvesti s posebnim oprezom.
Hepatopatija
Tiazide je potrebno oprezno primjenjivati u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolesti jetre jer minimalne promjene u ravnoteži vode i elektrolita mogu uzrokovati jetrenu komu (vidjeti dio 4.3.) Rijetko su ACE inhibitori bili povezani sa sindromom koji počinje s holestatskim žutice ili hepatitisa te napreduje do fulminantne nekroze i (ponekad) smrti. Mehanizam ovog sindroma je nepoznat. Pacijenti liječeni lizinoprilom / hidroklorotiazidom koji razviju žuticu ili izrazito povišenje jetrenih enzima trebaju prekinuti liječenje lizinoprilom / hidroklorotiazidom i proći odgovarajuće medicinske mjere gore.
Preosjetljivost / angioedem
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i / ili grkljana rijetko je prijavljivan u bolesnika liječenih inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima, uključujući lizinopril. To se može dogoditi u bilo koje vrijeme tijekom terapije. U takvim slučajevima primjenu lizinoprila treba odmah prekinuti i uspostaviti odgovarajuće praćenje kako bi se osigurala potpuna remisija simptoma prije otpusta pacijenta. Čak i u onim slučajevima gdje oteklina zahvaća samo jezik bez respiratornih tegoba, pacijente treba promatrati dulje vrijeme jer liječenje antihistaminicima i kortikosteroidima možda neće biti dovoljno.
Vrlo rijetko prijavljeni su smrtonosni događaji uzrokovani angioedemom povezan s edemom grkljana ili jezika. Opstrukcija dišnih putova može se pojaviti u bolesnika s zahvaćenim jezikom, glotisom ili grkljanom, osobito u ljudi s anamnezom operacija dišnih putova. U tim slučajevima potrebno je hitno započeti hitnu terapiju. To može uključivati primjenu adrenalina i / ili mjere za održavanje dišnih putova. Pacijenta treba držati pod pomnim liječničkim nadzorom do potpunog i trajnog rješavanja simptoma..
Inhibitori konverzijskog enzima (ACE inhibitori) uzrokuju angioedem češće u crnaca nego u pacijenata koji nisu crnci.
Bolesnici s anamnezom angioedema koji nije povezan s terapijom ACE inhibitorima mogu imati povećan rizik od angioedema tijekom uzimanja ACE inhibitora (vidjeti također dio 4.3).
U pacijenata koji uzimaju tiazide mogu se pojaviti reakcije preosjetljivosti sa ili bez anamneze alergijskih epizoda ili bronhijalne astme. Uz primjenu tiazida zabilježeno je pogoršanje ili aktivacija sistemskog eritematoznog lupusa.
Metabolički i endokrini učinci
U dijabetičara koji se liječe oralnim antidijabeticima ili inzulinom, potrebno je pomno pratiti razinu glukoze u krvi tijekom prvog mjeseca liječenja ACE inhibitorom.
Terapija tiazidima može narušiti toleranciju glukoze; stoga može biti potrebno prilagoditi dozu antidijabetika, uključujući inzulin.
Povećanje razine kolesterola i triglicerida povezano je s terapijom diureticima s tiazidima.
U nekih bolesnika liječenje tiazidima može uzrokovati hiperurikemiju i / ili giht, no lizinopril može izazvati povećanje mokraćne kiseline u urinu i posljedično umanjiti hiperurikemijski učinak hidroklorotiazida.
Desenzitizacija
Pacijenti koji su primali ACE inhibitore tijekom desenzibilizirajućeg liječenja (npr. Otrov himenoptera) patili su od anafilaktoidnih reakcija. U istih pacijenata te su reakcije izbjegnute privremenom prekidom primjene ACE inhibitora, ali su se ponovno pojavile nakon nenamjerne ponovne primjene lijeka.
Anafilaktoidne reakcije u bolesnika na hemodijalizi
Primjena lizinopril-hidroklorotiazida nije indicirana u bolesnika kojima je potrebna dijaliza zbog bubrežne insuficijencije.
Reakcije anafilaktotida zabilježene su u pacijenata koji su podvrgnuti određenim postupcima hemodijalize (npr. S membranama AN 69 s visokim protokom i tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL) provedenom s dekstran sulfatnim stupovima) liječenih istodobno s ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba razmotriti uporabu različitih vrsta dijaliznih membrana ili različitih vrsta antihipertenzivnih lijekova.
Anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL)
U rijetkim slučajevima, pacijenti koji su uzimali ACE inhibitore tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL) s dekstran sulfatom razvili su anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ti se simptomi mogu izbjeći privremenom obustavom inhibitora ACE prije svake sesije afereze.
Etnička pripadnost
Inhibitori konverzijskog enzima (ACE inhibitori) uzrokuju angioedem češće u crnaca nego u pacijenata koji nisu crnci.
Kao i drugi ACE-inhibitori, lizinopril može biti manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka u crnaca nego u ne-crnaca, vjerojatno zbog veće prevalencije niskih koncentracija renina u populaciji crnaca s hipertenzijom.
Kašalj
Tijekom primjene ACE inhibitora zabilježen je kašalj, koji je obično neproduktivan, trajan i nestaje nakon prestanka terapije. U diferencijalnoj dijagnozi kašlja treba uzeti u obzir kašalj izazvan ACE inhibitorima.
Neutropenija i agranulocitoza
U bolesnika koji su primali ACE inhibitore zabilježene su neutropenija / agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom i u nedostatku drugih komplicirajućih čimbenika, neutropenija se rijetko javlja. Neutropenija i agranulocitoza nestaju nakon prestanka liječenja ACE inhibitorima.
Lizinopril treba davati s izuzetnim oprezom bolesnicima s kolagenskom bolešću, onima na imunosupresivnoj terapiji, alopurinolom ili prokainamidom ili koji imaju kombinaciju ovih komplicirajućih čimbenika, osobito u prethodnom oštećenju bubrega. Neki od tih pacijenata razvili su teške infekcije, koje u nekoliko slučajeva nisu reagirale na intenzivnu terapiju antibioticima. Ako se ti bolesnici liječe lizinoprilom, preporučuje se povremeno praćenje broja bijelih krvnih stanica i pacijente treba uputiti da prijave svaku epizodu infekcije.
Trudnoća
Liječenje ACE inhibitorima ne smije se započinjati tijekom trudnoće.
Za pacijentice koje planiraju trudnoću potrebno je koristiti alternativne antihipertenzivne tretmane s dokazanim sigurnosnim profilom za primjenu u trudnoći, osim ako se smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan. Kad se utvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ako je potrebno, treba započeti alternativnu terapiju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).
Prethodna terapija diureticima
Liječenje diureticima treba prekinuti 2-3 dana prije početka liječenja lizinoprilom / hidroklorotiazidom. Ako to nije moguće, liječenje treba započeti samo lizinoprilom, u dozi od 5 mg.
Pacijenti s bubrežnom transplantacijom
Budući da nema iskustva s pacijentima koji su nedavno podvrgnuti transplantaciji bubrega, ovu kombinaciju ne treba koristiti.
Neravnoteža elektrolita
Kao i kod svakog pacijenta na terapiji diureticima, potrebno je povremeno određivati serumske elektrolite u odgovarajućim intervalima.
Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu uzrokovati neravnotežu tekućine i elektrolita (hipokalijemija, hiponatrijemija i hipokloremična alkaloza). Indikatorski znakovi neravnoteže vode ili elektrolita su suha usta, žeđ, slabost, letargija, pospanost, grčevi ili bol u mišićima, umor mišića, hipotenzija, oligurija , tahikardija i gastrointestinalni poremećaji poput mučnine i povraćanja.
Razrijedna hiponatrijemija može se pojaviti kod edematoznih pacijenata po vrućem vremenu. Nedostatak klorida obično je blag i ne zahtijeva liječenje. Pokazalo se da tiazidi povećavaju izlučivanje magnezija urinom, što može dovesti do hipomagnezijemije.
Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcija urinom i uzrokovati blago i povremeno povećanje kalcija.Označena hiperkalcemija može otkriti asimptomatski hiperparatireoidizam. Terapija tiazidima mora se prekinuti prije nego što se provedu testovi funkcije paratiroidne žlijezde.
Hiperkalijemija
Kod nekih pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući lizinopril, primijećeno je povišenje kalija u serumu. Pacijenti u riziku od razvoja hiperkalijemije su oni s bubrežnom insuficijencijom, dijabetesom melitusom ili oni koji se istodobno liječe diureticima koji štede kalij, nadomjescima kalija ili nadomjescima soli koji sadrže kalij, ili oni pacijenti koji uzimaju druge lijekove s povećanjem razine kalija u serumu (npr. heparin). Ako se istodobna primjena gore navedenih lijekova smatra potrebnom, preporučuje se redovito praćenje razine kalija u serumu (vidjeti dio 4.5).
Pacijenti s dijabetesom
U bolesnika s dijabetesom koji se liječe oralnim antidijabeticima ili inzulinom, kontrolu glikemije treba pomno pratiti tijekom prvog mjeseca liječenja ACE inhibitorom (vidjeti dio 4.5).
Litij
Kombinacija ACE inhibitora, litija i lizinoprila općenito se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Doping test
Hidroklorotiazid sadržan u ovom lijeku može dati pozitivan rezultat testa na doping.
04.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron
Podaci kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana s većom učestalošću nuspojava kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjenje bubrežne funkcije funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom jednog lijeka aktivnog u RAAS sustavu (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1). Pažljivo pratiti krvni tlak, bubrežnu funkciju i elektrolite u pacijenata liječenih lizinoprilom i drugim lijekovima koji utječu na RAAS .Ne primjenjujte aliskiren s lizinoprilom u pacijenata s dijabetesom. Izbjegavajte uporabu aliskirena s lizinoprilom u bolesnika s oštećenjem bubrega (GFR 2) (vidjeti dio 4.3).
Ostali antihipertenzivi
Istodobna primjena ovih lijekova može povećati hipotenzivni učinak lizinoprila / hidroklorotiazida .. Istodobna primjena nitroglicerina i drugih nitrata ili drugih vazodilatatora može dodatno smanjiti krvni tlak.
Treba izbjegavati kombinaciju lizinoprila s lijekovima koji sadrže aliskiren (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Dodaci kalija, diuretici koji štede kalij ili nadomjesci soli koji sadrže kalij i druge lijekove koji mogu povećati razinu kalija u serumu
Smanjenje kalija uzrokovano tiazidnim diureticima obično je oslabljeno učinkom lizinoprila koji štedi kalij.
Korištenje dodataka kalija, sredstava koja štede kalij ili nadomjestaka soli koji sadrže kalij i drugih lijekova koji mogu povećati razinu kalija u serumu (npr. Heparin, ko-trimoksazol), može dovesti do značajnog povećanja razine kalija u serumu, osobito u bolesnika s oštećenjem bubrežna funkcija ili dijabetes melitus. Ako je potrebna istodobna primjena lizinoprila / hidroklorotiazida i bilo kojeg od ovih lijekova, treba ih koristiti s oprezom i uz često praćenje koncentracije kalija u serumu (vidjeti dio 4.4).
Litij
Tijekom istodobne primjene litija i ACE inhibitora zabilježeno je reverzibilno povećanje koncentracije litija u serumu i toksičnosti.
Diuretici i ACE inhibitori smanjuju bubrežni klirens litija, što dovodi do visokog rizika od njegove toksičnosti.
Stoga se ne preporučuje uporaba lizinoprila / hidroklorotiazida u kombinaciji s litijem, no, ako je kombinacija potrebna, potrebno je pažljivo pratiti serumske razine litija (vidjeti dio 4.4). Prije uporabe proizvoda koji sadrže litij, konzultirajte odgovarajući Sažetak opisa svojstava proizvoda.
Zlato
Nitritoidne reakcije (simptomi vazodilatacije uključujući crvenilo, mučnina, vrtoglavica i hipotenzija, koji mogu biti vrlo teški) češće su prijavljivani u bolesnika liječenih ACE inhibitorima nakon primjene injekcijskog zlata (npr. Natrijevog aurotiomalata).
Druge popratne terapije
Indometacin može smanjiti antihipertenzivnu učinkovitost istodobno primijenjenog lizinoprila i hidroklorotiazida.
Istodobno liječenje tkivnim aktivatorima plazminogena može povećati rizik od razvoja angioedema.
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), uključujući acetilsalicilnu kiselinu
Kronična primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2, može smanjiti antihipertenzivni učinak ACE inhibitora.
ACE inhibitori i nesteroidni protuupalni lijekovi mogu imati aditivan učinak na pogoršanje bubrežne funkcije. Ti su učinci obično reverzibilni.
Rijetko se može javiti akutno zatajenje bubrega, osobito u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, poput starijih osoba ili dehidriranih ispitanika. Kombinaciju je potrebno primjenjivati s oprezom, osobito u starijih osoba. Bolesnike treba primjereno hidratizirati i razmotriti praćenje krvnog tlaka. funkcioniranje na početku istodobne terapije.
Nedepolarizirajući relaksanti mišića (na primjer, tubokurarin klorid)
Učinak ovih lijekova može se pojačati hidroklorotiazidom.
Alopurinol
Istodobna primjena ACE inhibitora i alopurinola povećava rizik od oštećenja bubrega i može dovesti do povećanog rizika od leukopenije.
Citostatički i imunosupresivni agensi, prokainamid, ciklofosfamid, metotreksat
Istodobna primjena ACE inhibitora može povećati rizik od leukopenije. Tiazidi mogu, smanjenjem bubrežnog izlučivanja citotoksičnih lijekova, pojačati njihov mijelosupresivni učinak (vidjeti dio 4.4).
Lijekovi koji izazivaju torsades de pointes
Zbog opasnosti od hipokalijemije, primjenu hidroklorotiazida i lijekova koji izazivaju torsades de pointes, na primjer neke antiaritmike, neke antipsihotike i druge lijekove za koje je poznato da izazivaju torsades de pointes, treba koristiti s oprezom.
Triciklički antidepresivi / antipsihotici / anestetici
Istodobna primjena određenih anestetika, tricikličkih antidepresiva i antipsihotika s ACE inhibitorima može rezultirati "daljnjim smanjenjem krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4).
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivne učinke ACE inhibitora.
Potencijalne interakcije s lijekovima
Ostali antihipertenzivi: mogu se javiti aditivni učinci.
Kada se daju zajedno, sljedeći lijekovi mogu stupiti u interakciju s tiazidnim diureticima: Alkohol - Barbiturati - Narkotici: Može doći do pojačavanja pada tlaka u stojećem položaju.
Antidijabetički lijekovi
Liječenje tiazidnim diuretikom može umanjiti toleranciju na glukozu Epidemiološke studije pokazale su da istodobna primjena ACE inhibitora i antidijabetika (oralnih hipoglikemika i inzulina) može uzrokovati povećanje učinka snižavanja glukoze u krvi s rizikom od hipoglikemije. Najvjerojatnije će se pojaviti tijekom prvih nekoliko tjedana kombiniranog liječenja i u bolesnika s oštećenjem bubrega. U dijabetičara može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetičkih lijekova, a potreba za drugim antidijabetičkim lijekovima, uključujući inzulin, može ostati nepromijenjena ili se povećati ili smanjiti.
Ostali kaliuretički diuretici, amfotericin B (parenteralno), karbenoksolon, kortikosteroidi, kortikotropin (ACTH) ili stimulirajući laksativi, derivati salicilne kiseline
Učinak hidroklorotiazida koji troši kalij može biti pojačan lijekovima koji uzrokuju gubitak kalija i hipokalijemiju. Hipokalijemija se može razviti tijekom istodobne primjene steroida ili adrenokortikotropnih lijekova (ACTH).
Kalcijeve soli (dodaci kalcija ili vitamina D)
Kada se primjenjuju istodobno s tiazidnim diureticima, mogu uzrokovati povećanje razine kalcija u serumu što rezultira smanjenim izlučivanjem.
Ako su potrebni suplementi kalcija ili vitamina D, treba pratiti razinu kalcija u serumu i prema tome prilagoditi njihovu dozu.
Srčani glikozidi
Povećan je rizik od intoksikacije digitalisom povezane s hipokalijemijom uzrokovanom tiazidima. Hipokalijemija može osjetiti ili povećati odgovor srca na toksične učinke digitalisa (npr. Povećana ventrikularna razdražljivost).
Kolestiramin i kolestipol
Oni mogu smanjiti ili usporiti apsorpciju hidroklorotiazida. Stoga sulfonamidne diuretike treba uzimati najmanje jedan sat prije ili 4-6 sati nakon uzimanja ovih lijekova.
Trimetoprim
Istodobna primjena ACE inhibitora i tiazida s trimetoprimom povećava rizik od hiperkalijemije.
Sotalol
Hipokalijemija izazvana tiazidima može povećati rizik od aritmija izazvanih sotalolom.
Ciklosporin
Istodobna primjena ACE inhibitora s ciklosporinom povećava rizik od oštećenja bubrega, hiperkalijemije, hiperurikemije i komplikacija sličnih gihtu.
Pressorski amini (npr. Adrenalin)
Tiazidi mogu smanjiti arterijski odgovor na norepinefrin, ali ne na takav način da onemogućuju njegovu upotrebu u terapiji kao tlak.
Diazoksid
Tiazidi mogu pojačati hiperglikemijski učinak diazoksida.
Amantadina
Tiazidi mogu povećati rizik od nuspojava uzrokovanih amantadinom.
04.6 Trudnoća i dojenje
Trudnoća
ACE inhibitori:
Ne preporučuje se uporaba ACE inhibitora tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.) Primjena ACE inhibitora je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokazi o riziku od teratogenosti nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu bili konačni; međutim, ne može se isključiti mali porast rizika, osobito za kardiovaskularni i središnji živčani sustav. Ako se lizinopril koristi tijekom prvog tromjesečja trudnoće, bolesnice treba obavijestiti o potencijalnim rizicima za fetus.
Pacijentice koje planiraju trudnoću trebaju koristiti alternativne antihipertenzivne tretmane s dokazanim sigurnosnim profilom za primjenu u trudnoći, osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra bitnim.
Kad se utvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i po potrebi započeti alternativnu terapiju.
Poznato je da izloženost ACE inhibitorima tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva fetalnu toksičnost (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, retardacija okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) u žena (vidjeti također odlomak 5.3.).
Dogodila se oligodramnioza majke, koja vjerojatno predstavlja smanjenu bubrežnu funkciju fetusa i koja može rezultirati kontrakturom udova, kraniofacijalnim deformacijama i hipoplastičnim razvojem pluća.
Ako se izlaganje ACE inhibitoru dogodilo od drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučna provjera bubrežne funkcije i lubanje.
Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pomno pratiti zbog hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
U rijetkim slučajevima u kojima se upotreba tijekom trudnoće smatra bitnom, potrebno je provesti serijski ultrazvučni pregled radi provjere unutaramnionskih stanja je li došlo do izlaganja Zestoreticu tijekom drugog ili trećeg tromjesečja trudnoće. U slučaju da se otkrije oligodramnioza, liječenje lizinoprilom treba prekinuti, osim ako se majci ne spasi život.
Liječnici i pacijenti moraju, međutim, biti svjesni da se oligodramnioza može pojaviti i tek nakon što se utvrdi nepovratno oštećenje fetusa.
Dojenčad čije su majke uzimale lizinopril također se mora pomno promatrati zbog oligurije i hiperkalijemije.
Lizinopril, koji prelazi placentu, uklonjen je iz neonatalne cirkulacije intraperitonealnom dijalizom uz određenu kliničku korist i teoretski se može ukloniti plazmaferezom.
Hidroklorotiazid:
Postoji ograničeno iskustvo s hidroklorotiazidom tijekom trudnoće, osobito tijekom prvog tromjesečja. Studije na životinjama nisu dovoljne.
Hidroklorotiazid prolazi kroz posteljicu. Na temelju mehanizma djelovanja, upotreba hidroklorotiazida tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće može oslabiti fetalnu placentnu perfuziju te može izazvati fetalne i neonatalne učinke poput žutice, poremećaja elektrolita i trombocitopenije.
Kontinuirana uporaba diuretika u zdravih trudnica ne preporučuje se i izlaže majku i fetus nepotrebnom riziku, uključujući neonatalnu žuticu, trombocitopeniju i druge nuspojave zabilježene kod odraslih.
Nema iskustva s uklanjanjem hidroklorotiazida koji prelazi placentu iz neonatalne cirkulacije.
Hidroklorotiazid se ne smije koristiti za liječenje gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenja volumena plazme i hipoperfuzije posteljice bez povoljnog učinka na tijek bolesti.
Hidroklorotiazid se ne smije koristiti za liječenje primarne arterijske hipertenzije u trudnica, osim u rijetkim situacijama u kojima se ne može koristiti drugo liječenje.
Vrijeme za hranjenje
ACE inhibitori:
Nije poznato izlučuje li se lizinopril u majčino mlijeko jer nema dostupnih podataka o uporabi lizinoprila tijekom dojenja. Lizinopril / hidroklorotiazid se ne preporučuje, a preferiraju se alternativni tretmani s dokazanim sigurnosnim profilom za uporabu tijekom laktacije, osobito pri dojenju novorođenčadi ili nedonoščadi.
Hidroklorotiazid:
Hidroklorotiazid se u malim količinama izlučuje u majčino mlijeko. Visoke doze tiazidnih diuretika uzrokuju intenzivnu diurezu koja može inhibirati proizvodnju mlijeka. Ne preporučuje se uporaba lijeka Zestoretic tijekom dojenja. Ako se Zestoretic uzima tijekom dojenja, doze treba držati što je moguće nižim.
Zbog mogućih ozbiljnih reakcija uzrokovanih hidroklorotiazidom u dojene djece, mora se donijeti odluka je li prikladnije prekinuti dojenje ili Zestoretic, uzimajući u obzir važnost lijeka za majku.
04.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Kao i drugi antihipertenzivi, kombinacija lizinoprila / hidroklorotiazida može imati blagi do umjereni učinak na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. "Povezanost se uzima s alkoholom, ali ti su učinci povezani s osjetljivošću pojedinog ispitanika.
Prilikom upravljanja vozilima ili strojevima treba uzeti u obzir da se može pojaviti vrtoglavica ili umor.
04.8 Nuspojave
Kliničke studije
Zestoretic se općenito dobro podnosi. U kliničkim studijama, nuspojave su bile općenito blage i prolazne prirode; u većini slučajeva nije bilo potrebno prekinuti terapiju. Neželjeni učinci koji su uočeni bili su ograničeni na one koji su prethodno prijavljeni s lizinoprilom ili hidroklorotiazidom.
Najčešće prijavljeni nuspojave (NUS) su omaglica, koja je općenito reagirala na smanjenje doze i rijetko je bio potreban prekid terapije, glavobolja, kašalj i hipotenzija, uključujući ortostatsku hipotenziju koja se može pojaviti u 1-10%liječenih pacijenata.
Još rjeđe su bili: proljev, mučnina, povraćanje, suha usta, osip, giht, lupanje srca, nelagoda u prsima, grčevi i slabost mišića, parestezija, astenija, impotencija, akutno zatajenje bubrega i sinkopa.
Post Marketing
Tijekom liječenja lizinoprilom / hidroklorotiazidom zabilježene su i prijavljene sljedeće nuspojave sa sljedećom učestalošću: vrlo česte (≥1 / 10), česte (≥1 / 100,
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Rijetko: anemija.
Vrlo rijetko: depresija koštane srži, trombocitopenija, leukopenija, agranulocitoza, hemolitička anemija.
Endokrine patologije
Rijetko: neodgovarajuće lučenje antidiuretskog hormona.
Poremećaji metabolizma i prehrane
Manje često: giht.
Rijetko: hiperglikemija, hipokalijemija, hiperurikemija, hiperkalijemija.
Poremećaji živčanog sustava i psihijatrijski poremećaji
Često: omaglica, glavobolja, parestezija.
Rijetko: olfaktorne smetnje.
Manje često: simptomi depresije.
Patologije srca i krvnih žila
Često: ortostatski učinci (uključujući hipotenziju), sinkopa.
Manje često: lupanje srca.
Poremećaji disanja, prsnog koša i medijastinuma
Često: kašalj.
Gastrointestinalni poremećaji
Često: proljev, mučnina, povraćanje.
Manje često: suha usta.
Rijetko: pankreatitis.
Vrlo rijetko: crijevni angioedem.
Hepatobiliarni poremećaji
Vrlo rijetko: i hepatocelularni i holestatski hepatitis, žutica, zatajenje jetre. Vrlo rijetko je zabilježeno da su slučajevi hepatitisa kod nekih pacijenata prešli u zatajenje jetre. Pacijenti koji primaju Zestoretic kod kojih se javi žutica ili izrazito povišenje jetrenih enzima trebaju prekinuti liječenje Zestoreticom i podvrgnuti se odgovarajućem liječničkom nadzoru.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: osip na koži.
Manje često: preosjetljivost / angioneurotski edem: angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i / ili grkljana (vidjeti dio 4.4).
Vrlo rijetko: kožni pseudolimfom.
Prijavljeni su složeni simptomi koji mogu uključivati jedno ili više od sljedećeg: groznica, vaskulitis, mijalgija, artralgija / artritis, pozitivnost antinuklearnih antitijela (ANA), povećana brzina sedimentacije eritrocita (ESR), eozinofilija i leukocitoza, osip, fotoosjetljivost i druge dermatološke bolesti manifestacije.
Poremećaji mišićno -koštanog sustava i vezivnog tkiva
Često: grčevi u mišićima.
Rijetko: slabost mišića.
Bolesti reproduktivnog sustava i dojke
Često: impotencija.
Opći poremećaji i stanje na mjestu uprave
Često: umor, astenija.
Manje često: stezanje u prsima.
Laboratorijski testovi
Često: povišena urea u krvi, povišeni serumski kreatinin, povišeni jetreni enzimi, snižen hemoglobin.
Manje često: smanjenje hematokrita.
Rijetko: povećanje bilirubina u serumu.
Ostale nuspojave koje su zabilježene kod pojedinih komponenti i koje mogu biti potencijalne nuspojave Zestoretica su:
Hidroklorotiazid (nepoznate učestalosti):
Ostale nuspojave: purpura, sistemski eritematozni lupus, osip.
U vrlo rijetkim slučajevima može se pojaviti Stevens-Johnsonov sindrom.
U izoliranim slučajevima: hiperkalcemija, pri čemu potonji postavljaju dijagnostičke testove kako bi ukazali na mogući hiperparatireoidizam. Moguće su srčane aritmije, akutna miopija i akutni glaukom zatvorenog kuta.
Lizinopril
* Vrlo rijetko je zabilježeno da je kod nekih bolesnika nepoželjni razvoj hepatitisa napredovao do zatajenja jetre.Pacijenti koji primaju lizinopril / hidroklorotiazid i koji razviju žuticu ili izrazito povišenje jetrenih enzima trebaju prestati s primjenom lizinoprila / hidroklorotiazida i proći odgovarajuću medicinsku terapiju.
** Prijavljen je kompleks simptoma koji može uključivati jedno ili više od sljedećeg: groznica, vaskulitis, mijalgija, artralgija / artritis, pozitivnost antinuklearnih protutijela (ANA), visoka stopa sedimentacije crvenih krvnih stanica (ESR), eozinofilija i leukocitoza, osip , fotoosjetljivost ili druge dermatološke manifestacije.
Kao i kod drugih ACE inhibitora, zabilježene su vizualne i / ili slušne halucinacije.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Prijavljivanje sumnji na nuspojave koje se jave nakon odobrenja lijeka važno je jer omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave sve sumnje na nuspojave putem nacionalnog sustava za prijavljivanje. "Adresa https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Predoziranje
Postoje ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi.
Liječenje je simptomatsko i podržavajuće. Terapiju zestoreticom treba prekinuti i bolesnika pomno pratiti. Terapeutske mjere ovise o prirodi i ozbiljnosti simptoma. Treba poduzeti mjere za sprječavanje apsorpcije i ubrzanje eliminacije lijeka.
Simptomi povezani s predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati hipotenziju, cirkulacijski šok, poremećaje elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, lupanje srca, bradikardiju, omaglicu, tjeskobu i kašalj. U slučaju teške hipotenzije pacijenta treba staviti u šok položaj. Preporučeni tretman za predoziranje je davanje fiziološke otopine intravenoznom infuzijom. Ako se pojavi hipotenzija, pacijenta treba staviti u ležeći položaj.Ako je dostupno, može se razmotriti i liječenje infuzijom angiotenzina II i / ili intravenoznom injekcijom kateholamina. Ako je nedavno progutano, poduzmite korake za uklanjanje lizinoprila (na primjer: povraćanje, ispiranje želuca, primjena lijeka), apsorbente i natrijev sulfat).
Lizinopril se može ukloniti iz cirkulacije hemodijalizom (vidjeti dio 4.4). Izbjegavajte uporabu poliakrilonitrilnih membrana za dijalizu s visokim protokom. Terapija stimulatorima srca indicirana je za bradikardiju otpornu na terapiju. Vitalne znakove, serumske elektrolite i kreatinin treba često kontrolirati.
Dodatni simptomi predoziranja hidroklorotiazidom su povećana količina urina, depresija svijesti (uključujući komu), konvulzije, pareza, srčane aritmije i zatajenje bubrega.
Ako je primijenjen i digitalis, hipokalijemija može naglasiti srčane aritmije.
05.0 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
05.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: ACE inhibitori, kombinacije - ACE inhibitori i diuretici. ATC oznaka: C09BA03
Zestoretic je kombinacija fiksnih doza lizinoprila, inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) i hidroklorotiazida, tiazidnog diuretika. Obje komponente imaju komplementarne mehanizme djelovanja i imaju aditivni antihipertenzivni učinak.
U kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lijekovima može doći do daljnjeg smanjenja krvnog tlaka.
Lisinopril je inhibitor peptidil dipeptidaze koji katalizira pretvorbu angiotenzina I u vazokonstrikcijski peptid angiotenzina II.
Angiotenzin II također potiče lučenje aldosterona u kori nadbubrežnih žlijezda.Inhibicija ACE rezultira smanjenjem koncentracije angiotenzina II što rezultira smanjenjem aktivnosti vazopresora i lučenjem aldosterona.povišenjem koncentracije kalija u serumu.
Iako se čini da je mehanizam kojim lizinopril snižava krvni tlak prvenstveno potiskivanje sustava renin-angiotenzin-aldosteron, lizinopril je učinkovit i u bolesnika s niskom reninskom hipertenzijom. ACE je identičan kininazi II, enzimu koji razgrađuje bradikinin. Ostaje nejasno igraju li povećane razine bradikinina, snažnog vazodilatatora, ulogu u terapijskom učinku lizinoprila.
Hidroklorotiazid je diuretik i antihipertenzivno sredstvo, koje djeluje antihipertenzivno na mehanizam reapsorpcije elektrolita distalnih bubrežnih tubula i povećava izlučivanje klorida i natrija u jednakoj mjeri. Natriurezu može pratiti gubitak kalija i bikarbonata. Mehanizam antihipertenzivnog učinka tiazidnih diuretika nije poznat. Tiazidi obično ne utječu na normalni krvni tlak. Istodobna primjena drugih antihipertenzivnih lijekova rezultira dodatnim smanjenjem krvnog tlaka.
Dva velika randomizirana kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone i u kombinaciji s Ramipril Global Endpoint Trial) i VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su uporabu kombinacije ACE inhibitora s antagonistom receptor angiotenzina II.
ONTARGET je studija provedena na bolesnicima s poviješću kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih bolesti ili dijabetesom mellitusom tipa 2 povezanim s dokazima oštećenja organa. VA NEPHRON-D je studija provedena na bolesnicima s dijabetesom mellitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.
Ove studije nisu pokazale značajan povoljan učinak na bubrežne i / ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je u usporedbi s monoterapijom primijećen povećan rizik od hiperkalijemije, akutne bubrežne ozljede i / ili hipotenzije.
Ovi su rezultati također relevantni za druge ACE inhibitore i antagoniste receptora angiotenzina II, s obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva.
Stoga se ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II ne smiju koristiti istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Diabetes Type 2 Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoint) bila je studija čiji je cilj bio provjeriti prednost dodavanja aliskirena u standardnu terapiju ACE inhibitorom ili antagonistom receptora angiotenzina II u bolesnika s dijabetesom mellitusom tipa 2 i kroničnom bubrežnom bolešću. , kardiovaskularne bolesti ili oboje. Studija je prerano prekinuta zbog povećanog rizika od nuspojava. Kardiovaskularna smrt i moždani udar bili su brojčano učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u skupini koja je primala placebo, te nuspojave i ozbiljni nuspojave od interesa ( hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) zabilježene su češće u skupini koja je primala aliskiren nego u skupini koja je primala placebo.
05.2 "Farmakokinetička svojstva
Istodobna primjena lizinoprila i hidroklorotiazida ima mali ili nikakav učinak na bioraspoloživost bilo kojeg lijeka. Unaprijed uspostavljena povezanost biološki je ekvivalentna za dva lijeka koja se primjenjuju istodobno.
Apsorpcija
Nakon oralne primjene lizinoprila, najveće koncentracije u plazmi opažaju se unutar 7 sati, s blagim odgodom u bolesnika s akutnim infarktom miokarda. Na temelju oporavka mokraćom, stupanj apsorpcije lizinoprila je približno 25%, s varijabilnošću među pacijentima od 6-60% u svim ispitivanim dozama (5-80 mg). Apsolutna bioraspoloživost smanjena je za približno 16% u bolesnika sa zatajenjem srca. Hrana ne utječe na apsorpciju lijeka Zestoretic.
Distribucija
Čini se da se lizinopril ne veže na druge proteine plazme, osim na cirkulirajući ACE. Studije na štakorima pokazuju da lizinopril slabo prolazi krvno -moždanu barijeru.
Uklanjanje
Lizinopril se ne metabolizira i bubrezi se izlučuju potpuno nepromijenjeni. Nakon više doza, lizinopril pokazuje poluvrijeme skladištenja od 12,6 sati. Klirens lizinoprila u zdravih ispitanika je približno 50 ml / min. Smanjenje koncentracije u serumu pokazuje produženu terminalnu fazu koja ne pridonosi nakupljanju lijeka.Ova terminalna faza vjerojatno predstavlja zasićeno vezanje na razini ACE i nije proporcionalna dozi.
Hepatična insuficijencija
Oštećena funkcija jetre u pacijenata sa cirozom jetre dovodi do smanjenja apsorpcije lizinoprila (približno 30% na temelju oporavka u mokraći), ali do povećanja izloženosti (približno 50%) u usporedbi sa zdravim subjektima, zbog smanjenog klirensa.
Zatajenja bubrega
Oštećena bubrežna funkcija smanjuje eliminaciju lizinoprila, koji se izlučuje putem bubrega, ali to smanjenje postaje klinički važno tek kada je brzina glomerularne filtracije manja od 30 ml / min.
Farmakokinetički parametri lizinoprila u odnosu na bubrežnu funkciju u različitim skupinama pacijenata nakon primjene višestruke doze od 5 mg.
S klirensom kreatinina od 30-80 ml / min, srednja AUC se povećala za samo 13%, dok je s klirensom kreatinina 5-30 ml / min primijećeno 4-5 puta povećanje.
Lizinopril se može ukloniti dijalizom. Tijekom 4-satne hemodijalize, plazmatske koncentracije lizinoprila smanjuju se u prosjeku za 60% s klirensom za dijalizu između 40 i 55 ml / min.
Zastoj srca
U usporedbi sa zdravim ispitanicima, bolesnici sa zatajenjem srca imaju veću izloženost lizinoprilu (prosječno povećanje AUC od 125%), ali na temelju oporavka lizinoprila u urinu zabilježeno je smanjenje apsorpcije za približno 16%.
Umirovljenici
U usporedbi s mladim ispitanicima, stariji bolesnici imaju povećanje koncentracije u krvi i AUC (približno 60% povećanje).
Hidroklorotiazid
Uz praćenje razine u plazmi tijekom najmanje 24 sata, uočeno je da se poluvrijeme u plazmi mijenja u rasponu od 5,6 do 14,8 sati.
Najmanje 61% oralne doze eliminira se nepromijenjeno unutar 24 sata. Nakon oralne primjene hidroklorotiazida, diuretski učinak započinje unutar 2 sata, dostiže vrhunac u približno 4 sata i traje 6 do 12 sati.Hidroklorotiazid prelazi placentnu, ali ne i krvno -moždanu barijeru.
05.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Lizinopril
Sigurnost lizinoprila opsežno je proučavana na laboratorijskim životinjama. Oralni LD lizinoprila bio je veći od 20 g / kg u miševa i štakora.
Čini se da je toksičnost lizinoprila u štakora i pasa uglavnom povezana s pojačavanjem farmakoloških učinaka. Postojao je veliki jaz između terapijske doze za ljude i toksičnih doza za životinje.
Omjer netoksične doze za pse (5 mg / kg / dan) i preporučene za ljude od 40 mg / dan bio je 6 puta veći kod ove osjetljive vrste.
U ljudi, s dozom od 40 mg / dan, postignuta je maksimalna koncentracija u plazmi od 468 ng / ml, značajno niža od razine u plazmi od 11.370 ng / ml određena dozom nefrotoksičnosti u pasa.
Glavni znakovi toksičnosti kod pasa bili su povezani s oštećenjem bubrežne funkcije (povišene razine BUN -a i kreatinina), ponekad povezane s degeneracijom bubrežnih tubula. Ovo posljednje nije primijećeno kod štakora, iako je zabilježeno povećanje azotemije. Ove promjene u bubrežnoj funkciji vjerojatno predstavljaju pred bubrežne promjene u azotemiji uzrokovane lijekovima povezane s farmakološkim djelovanjem lizinoprila. Dodatni unos fiziološke otopine poboljšava ili sprječava toksičnost lizinoprila u štakora i pasa, dodatno podupirući hipotezu o toksičnosti zasnovanoj na mehanizmu.
Studije karcinogeneze, mutageneze i plodnosti
Nije bilo dokaza o onkogenim učincima kada se lizinopril davao mužjacima i ženkama štakora 105 tjedana u dozama do 90 mg / kg / dan (približno 110 puta od najveće preporučene dnevne doze za ljude). Lizinopril je također davan 92 tjedna u miševa (muški i ženski) u dozama do 135 mg / kg / dan (približno 170 puta od najveće preporučene dnevne doze za ljude) i nije pokazao znakove kancerogenosti. Lizinopril nije pokazao mutagena svojstva u Amesovom mikrobnom mutagenom testu sa ili bez metaboličke aktivacije. "Bio je negativan u ranom" testu mutacije pomoću plućnih stanica kineskog hrčka. Lisinopril nije izazvao jednolančane DNK prekide u in vitro testu alkalne elucije u hepatocitima štakora. Lisinopril također nije proizveo povećane kromosomske aberacije u in vitro testu na stanicama jajnika kineskog hrčka i u jednoj. In vivo studiji koštane srži miša učinci na reproduktivnu sposobnost javili su se kod mužjaka i ženki štakora liječenih dozama lizinoprila do 300 mg / kg / dan.
Teratogeneza
Lizinopril nije bio teratogen kod miševa liječenih dozama do 1000 mg / kg / dan (1250 puta najveća preporučena dnevna doza za ljude) od 6. do 15. dana trudnoće.
Nije bilo povećanja resorpcije fetusa s dozama ispod 100 mg / kg; pri dozama od 1000 mg / kg to je spriječeno dodatnim unosom soli. Nije bilo fetotoksičnosti ili teratogenosti kod štakora liječenih dozama lizinoprila do 300 mg / kg / dan (375 puta najveća preporučena doza) od 6. do 17. dana gestacije.
U štakora koji su primali lizinopril od 15. dana trudnoće do 21. dana nakon poroda, došlo je do povećanja učestalosti smrtnih slučajeva rođenih između 2. i 7. dana nakon poroda. 21. dan nakon poroda prosječna tjelesna težina poroda bila je niža. Uz dodatnu opskrbu majkom soli, nije došlo ni do povećanja smrtnosti niti do smanjenja težine poroda. U kunića, lizinopril nije pokazao teratogenost kada se primjenjuje tijekom cijelog organogenetskog razdoblja u dozama do 1 mg / kg / dan u prisutnosti dodatnog unosa soli.
Potonji se koristi za uklanjanje toksičnih učinaka na majku i omogućuje procjenu teratogenog potencijala pri najvećoj mogućoj razini doze. Uočeno je da je kunić iznimno osjetljiv na inhibitore konverzije enzima (kaptopril i enalapril) koji pokazuju majčinske i fetotoksične učinke pri razinama doza jednakim ili nižim od terapijske doze preporučene za ljude.
U kunića se pojavila fetotoksičnost s povećanom incidencijom fetalne resorpcije u dozama od 1 mg / kg / dan lizinoprila i s povećanom učestalošću nepotpunog okoštavanja pri najnižoj ispitivanoj dozi (0,1 mg / kg / dan). Jedna doza lizinoprila od 15 mg / kg / dan primijenjena intravenozno trudnim kunićima tijekom 16., 21. i 26. dana trudnoće dovela je do 88 do 100% smrti fetusa.
Hidroklorotiazid
U akutnim i kroničnim toksikološkim studijama uočeno je da hidroklorotiazid ima relativno nisku toksičnost, dok je u akutnim toksikološkim studijama na životinjama LD50 u miševa bio veći od 10 g / kg u suspenziji per os.
Psi su podnosili najmanje 2 g / kg oralno bez znakova toksičnosti. Hidroklorotiazid je davan štakorima u studiji s dva legla, miševima u studiji s 2 generacije i zečevima s pozitivnim testom na trudnoću. Nijedno od ovih ispitivanja nije pokazalo teratogene učinke hidroklorotiazida.
Potomstvo podignuto na odvikavanje ili zrelost nije pokazalo znakove učinaka povezanih s liječenjem.
Studije karcinogeneze, mutageneze i plodnosti
Hidroklorotiazid se trenutno proučava u američkom programu za ispitivanje karcinogeneze. Hidroklorotiazid nije pokazao mutagena svojstva in vitro u Ames -ovom mikrobnom mutagenom testu u koncentracijama do 5 mg / ploči koristeći sojeve TA98 i TA100. Uzorci urina pacijenata koji su liječeni hidroklorotiazidom nisu pokazali mutagenu aktivnost u Amesovom testu. I Sposobnost neki lijekovi koji izazivaju nedisjunkciju i križanje izmjereni su na Aspergillus nidulans .. Veliki broj lijekova, uključujući hidroklorotiazid, izazvao je nedisjunkciju.
Teratogeneza
Reprodukcijske studije na zečevima, miševima i štakorima u dozama do 100 mg / kg / dan (50 puta veća od maksimalne ljudske doze) nisu pokazale nikakve dokaze o vanjskim abnormalnostima fetusa zbog hidroklorotiazida.
Hidroklorotiazid primijenjen u dvogeneracijskom ispitivanju na štakorima u dozama od 4-5-6 mg / kg / dan (približno 1-2 puta od najveće preporučene ljudske doze) nije promijenio plodnost niti uzrokovao abnormalnosti potomstva pri rođenju.
Lizinopril / hidroklorotiazid
Primjena lizinoprila s hidroklorotiazidom dovodi do toksičnih odgovora pri nižim dozama od onih uočenih pri svakom spoju koji se daje samostalno. Budući da je toksičnost svake komponente posljedica njezinog terapijskog djelovanja (hipotenzija) i budući da postoji povećanje farmakološke aktivnosti lizinoprila kada se daje u kombinaciji s diureticima (hidroklorotiazid), očekivalo se povećanje toksičnosti s dva lijeka. Iako se pojačava toksičnosti koja je posljedica pojačavanja farmakološkog učinka primijećena je pri visokim dozama, nema razloga za predviđanje toksičnog odgovora kod ljudi na terapijske doze bilo kojeg lijeka. Sigurnost lizinoprila i hidroklorotiazida primijenjenih u kombinaciji s terapijskim dozama dokazana je u kliničkim studijama. Lizinopril u kombinaciji s hidroklorotiazidom nije pokazao mutagena svojstva u testu mikrobnog mutagena pomoću Salmonella typhimurium (Ames test) ili Escherichia coli bez aktivacije ili u test mutacije pomoću plućnih stanica kineskog hrčka. Lizinopril-hidroklorotiazid nije izazvao monoelne prekide DNA u tekućini alkalne elucije u testu hepatocita štakora in vitro. Nadalje, nije dovelo do povećanja kromosomske aberacije u in vitro testu stanica jajnika kineskog hrčka ili u in vivo studiji koštane srži miša.
06.0 FARMACEUTSKI PODACI
06.1 Pomoćne tvari
Manitol, dvobazni kalcijev fosfat dihidrat, kukuruzni škrob, preželatinizirani škrob, magnezijev stearat.
06.2 Nekompatibilnost
Nepoznato.
06.3 Razdoblje valjanosti
30 mjeseci.
06.4 Posebne mjere pri skladištenju
Tablete čuvajte u kutiji radi zaštite od svjetlosti.
06.5 Priroda neposrednog pakiranja i sadržaj pakiranja
PVC i aluminijski mjehurići
Pakiranje od 14 tableta.
Pakiranje od 28 tableta.
Pakiranje od 42 tablete.
Ne mogu se na tržište staviti sve veličine pakiranja.
06.6 Upute za uporabu i rukovanje
Nisu potrebne posebne mjere opreza
07.0 Nositelj odobrenja za stavljanje u promet
AstraZeneca S.p.A.
Palača Ferraris, Via Ludovico il Moro, 6 / C - Basiglio (MI)
08.0 BROJ DOZVOLE ZA PROMET
"20 mg + 12,5 mg tablete 14 tableta" A.I.C. 027482013
"20 mg + 12,5 mg tablete 28 tableta" A.I.C. 027482025
"20 mg + 12,5 mg tablete 42 tablete" A.I.C. 027482037
09.0 DATUM PRVOG ODOBRENJA ILI OBNOVLJIVANJA ODOBRENJA
29.01.1992/02.2008
10.0 DATUM REVIZIJE TEKSTA
Studenog 2015
